| Kutanes Platten­epithel­karzinom

Kutanes PEK: Neues therapeutisches Target identifiziert

Das kutane Plattenepithelkarzinom hat ein geringes Metastasierungspotenzial. Dagegen wird beim metastasierten Plattenepithelkarzinom angenommen, dass über 70% der Patienten innerhalb von 3 Jahren an der Krankheit sterben. Eine wichtige Rolle bei der Tumorprogression spielt u. a. die Serinprotease C1r, wie eine Studie aus Finnland zeigte.

Das kutane Plattenepithelkarzinom (PEK) hat ein geringes Metastasierungspotenzial. Dagegen wird beim metastasierten Plattenepithelkarzinom angenommen, dass über 70% der Patienten innerhalb von 3 Jahren an der Krankheit sterben. Eine wichtige Rolle bei der Tumorprogression spielt dabei u. a. die Serinprotease C1r, wie eine aktuelle Studie aus Finnland nun zeigen konnte.

Zu den wichtigsten prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung und das Fortschreiten des kutanen Plattenepithelkarzinoms (PEK) zählen u.a. die langfristige Exposition gegenüber solarer UV-Strahlung, chronische Entzündungen sowie eine Immunsuppression. Weiterhin legen bereits veröffentlichte Studien eine Rolle des Komplementsystems bei der Krankheitsprogression nahe und berichten, dass von Tumorzellen stammende Komplementkomponenten krebsfördernde Eigenschaften aufweisen.

Das Komplementsystem kann als Reaktion auf den Zustrom von Mikroben oder auf eine Gewebeverletzung hin über 3 verschiedene Wege aktiviert werden – über den klassischen, den Lektin- und den alternativen Weg. Letztlich führen alle zur Aktivierung von C3 und dem lytischen Weg und somit zur Lyse der Zielzelle. Der klassische Komplementweg wird dabei i.d.R. durch die Bindung des C1qr2s2-Komplexes an einen komplementfixierenden Antikörpercluster aus IgM oder IgG eingeleitet, der an das Antigen auf den Zielzellen gebunden ist. Der C1-Komplex besteht einerseits aus C1q und andererseits aus den beiden Unterkomponenten C1r und C1s. Frühere Studien konnten dabei bereits belegen, dass C1r und C1s in PEK-Tumorzellen signifikant hochreguliert waren.

Eine aktuelle Studie finnischer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler untersuchte daher nun die mechanistische Rolle der Serinprotease C1r bei der Progression von PEK. Dafür erzeugten sie mithilfe von CRISPR/Cas9 C1r-negative PEK-Zellen aus einer metastatischen menschlichen PEK-Zelllinie.

Ergebnisse

  • Das Knockout von C1r in PEK-Zellen mittels CRISPR/Cas9 hemmte die Proliferation, Migration und Invasion durch Kollagen Typ I signifikant im Vergleich zu Wildtyp-PEK-Zellen.
  • Außerdem unterdrückte die Ausschaltung von C1r das Wachstum und die Vaskularisierung von PEK-Xenograft-Tumoren und förderte die Apoptose von Tumorzellen in vivo.
  • Die mRNA-Sequenzierungsanalyse nach dem C1r-Knockdown ergab signifikant regulierte Gene-Ontology-Termini der Zell-Matrix-Adhäsion, der extrazellulären Matrixkomponente, der Basalmembran und der Metalloendopeptidase-Aktivität sowie der Kyoto Encyclopedia of Genes und der Genomes Pathway Extracellular Matrix-Receptor-Interaktion.
  • C1r steigerte die Produktion von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und förderte die Invasion von PEK-Zellen: Der Knockout von C1r führte zu einer signifikanten Herabregulierung der Expression der mit der Invasion verbundenen MMPs (MMP-1, MMP-13, MMP-10 und MMP-12) durch PEK-Zellen.
  • Die Ausschaltung von C1r hemmte die Expression von MMP-13 durch Tumorzellen (der Prozentsatz der Tumorzellen mit starker MMP-13-Färbung in C1r-KO-Tumoren war im Vergleich zu Wildtyp-Tumoren reduziert), unterdrückte die Invasion und verringerte den Kollagenabbau in vivo in Xenotransplantaten.

Fazit

Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle der Serinprotease C1r bei der Förderung der Invasion von PEK-Zellen durch Erhöhung der MMP-Produktion. So führte der Knockout von C1r in PEK-Zellen zu einer signifikant reduzierten Proliferation, Migration und Invasion durch Kollagen Typ I und hemmte das Wachstum von menschlichen PEK-Xenografts in vivo. Pharmakologische Inhibitoren gegen C1r könnten daher neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von PEK bieten, so die Autoren.

Quelle:

Leandra Metzger, Aktuelle Dermatologie 2022; 48(07): 293 | © 2022. Thieme

Literatur:

Viiklepp K et al. J Invest Dermatol 2022;142:1478-1488

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